Juan Fortea e Luis Gandía, ricercatori: "Nell'Alzheimer dobbiamo procedere verso una medicina personalizzata, come in oncologia."

La ricerca sull'Alzheimer sta attraversando un momento di trasformazione. Per la prima volta, farmaci – gli anticorpi monoclonali lecanemab e donanemab – possono essere utilizzati per rallentare il declino cognitivo nelle sue fasi iniziali, sebbene la loro efficacia, gli effetti avversi e il costo elevato continuino a generare un acceso dibattito . Il controverso lecanemab è stato approvato per la commercializzazione in Europa da aprile e il 25 luglio l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha raccomandato l'approvazione anche per donanemab, dopo aver rivalutato il suo rifiuto iniziale.

Una volta superato questo ostacolo fondamentale, l'approvazione definitiva, o meno, da parte della Commissione Europea dovrebbe arrivare nei prossimi mesi. Allo stesso tempo, i progressi nei biomarcatori, nella genetica e nella diagnosi precoce stanno aprendo la strada a una medicina più personalizzata. Secondo l'OMS, oltre 57 milioni di persone in tutto il mondo convivono con la demenza e fino al 70% dei casi corrisponde a questa malattia. In Spagna, colpisce circa 800.000 persone.

Al termine del corso "Alzheimer: un enigma patogeno e terapeutico in cammino verso una soluzione?" , tenutosi dal 14 al 18 luglio a Santander, nell'ambito del programma estivo dell'Università Internazionale Menéndez Pelayo (UIMP), e prima che fosse resa nota l'ultima decisione dell'EMA sul donanemab, EL PAÍS ha parlato con i suoi due coordinatori: Juan Fortea (Salamanca, 46 anni), neurologo e direttore dell'Unità di Memoria dell'Ospedale della Santa Creu i Sant Pau di Barcellona, esperto di demenza e della relazione tra Alzheimer e sindrome di Down; e Luis Gandía (Elda, 62 anni), professore di Farmacologia presso l'Università Autonoma di Madrid e ricercatore di spicco nei meccanismi di comunicazione neuronale alterati nelle malattie neurodegenerative. Partendo rispettivamente dalla ricerca clinica e dalla scienza di base di laboratorio, entrambi analizzano i progressi, le sfide e gli interrogativi senza risposta che circondano una delle grandi sfide sanitarie del XXI secolo.

Domanda: Cosa sappiamo oggi sulle cause dell'Alzheimer?

Juan Fortea. La causa ultima dell'Alzheimer sporadico rimane sconosciuta, come nel caso di molte altre malattie. Dovremmo smettere di trattare l'Alzheimer come qualcosa di eccezionale. Nelle forme genetiche, come le forme autosomiche dominanti o la sindrome di Down, l'eccesso di amiloide cerebrale innesca una cascata che porta alla neurodegenerazione. Sebbene non vi siano mutazioni evidenti nell'Alzheimer sporadico, i biomarcatori, la storia naturale e i meccanismi sono molto simili, rafforzando il ruolo centrale dell'amiloide. Nonostante le critiche a questa ipotesi, i risultati positivi dei nuovi trattamenti anti-amiloide, lecanemab e donanemab, la supportano.

D. Cosa collega la sindrome di Down all'Alzheimer?

JF. Il cromosoma 21, triplicato nella sindrome di Down, contiene il gene APP, che produce la proteina precursore dell'amiloide. Avere tre copie di questo gene è sufficiente per sviluppare l'Alzheimer, il che rende chiaro che un eccesso di amiloide può scatenare la malattia. Quest'anno inizieranno negli Stati Uniti studi clinici con terapie anti-amiloide per le persone con sindrome di Down, alimentando la speranza di ridurre questo rischio.

Luis Gandía. Inoltre, questa popolazione è altamente prevedibile in termini di età di insorgenza della malattia. Tuttavia, continua a essere ingiustamente esclusa da molti studi clinici, nonostante rappresenti, purtroppo, un modello eccellente per lo studio della malattia.

D. L'infiammazione cronica è collegata a molte malattie . Che ruolo gioca in questo?

JF: È fondamentale. Già nel 1906, lo psichiatra Alois Alzheimer descrisse l'attivazione della glia (il tessuto che supporta i neuroni) nel cervello di Auguste Deter, il primo paziente a cui fu diagnosticata l'infiammazione cerebrale, insieme alle placche amiloidi. Oggi conosciamo molti geni coinvolti nella risposta infiammatoria associata alla malattia. Una microglia efficiente (le cellule immunitarie del cervello) può contenere il danno, ma se fallisce, la malattia progredisce. Inoltre, presto sapremo se gli analoghi del GLP-1, farmaci utilizzati per il diabete e l'obesità (come Ozempic), sono anche neuroprotettivi.

LG. La neuroinfiammazione è fondamentale per la ricerca di base, ma non agisce da sola; interagisce con molteplici percorsi patologici. È fondamentale mantenere una visione integrata del processo neurodegenerativo, perché è la combinazione di molteplici fattori a causare la malattia.

D. Qual è la relazione tra diabete e Alzheimer?

JF. La malattia di Alzheimer comporta significative alterazioni metaboliche: i pazienti perdono peso fino a 10 anni prima della comparsa dei sintomi – è una manifestazione non cognitiva della malattia – e presentano un ipometabolismo cerebrale precoce e una scarsa utilizzazione del glucosio. Inoltre, l'amiloide e l'insulina condividono un enzima degradante. Per tutti questi motivi, alcuni ricercatori lo chiamano "diabete di tipo 3".

LG. I neuroni nell'Alzheimer rispondono male all'insulina, il che rafforza questa idea. Tuttavia, è fondamentale ricordare che, sebbene il diabete possa peggiorare la malattia, senza beta-amiloide non esiste l'Alzheimer.

D. Sono noti anche collegamenti con alcune infezioni . Cosa sappiamo di questa relazione?

JF. La cosiddetta infiammazione cronica di basso grado può peggiorare molte patologie, come quelle cardiovascolari o cerebrali, dove soprafface la microglia , le cellule immunitarie che già cercano di combattere l'amiloide. Un buon esempio è la parodontite, un'infezione gengivale che molte persone sottovalutano , anche se l'area interessata può essere equivalente a una ferita delle dimensioni del palmo di una mano. Esistono anche teorie minoritarie sulle infezioni come causa diretta; ad esempio, la sifilide o il virus dell'herpes . Non dovremmo escluderle se aprono strade terapeutiche.

LG. Decenni fa, si è tentato di trattare l'infiammazione con i tradizionali farmaci antinfiammatori (FANS), senza successo. Oggi, l'attenzione è rivolta alla neuroinfiammazione, con approcci più mirati. Stiamo tornando alle vecchie idee, ma con strumenti migliori.

JF. Quei tentativi erano ingenui: alcuni di quei farmaci non raggiungevano bene il cervello e non avevamo biomarcatori. Oggi, con la PET [alterazioni cerebrali visibili attraverso tecniche di imaging] e i biomarcatori ematici, stiamo iniziando a trovare la giusta direzione. Come quando suoni un pianoforte a orecchio e non riesci a distinguere la melodia, ma qualcosa suona. Ad esempio, uno studio con un bersaglio microgliale (TREM2) è fallito a causa di effetti avversi (edema cerebrale), ma ha dimostrato che possiamo intervenire su meccanismi chiave, come l'amiloide. E questo mi dà speranza; stiamo già iniziando a vedere i risultati...

LG. ...E quel tocco di tasti sembrerà presto una melodia. Dopo 20 anni di siccità, sta iniziando un cambio di paradigma.

JF: Prima, la mia risposta ai pazienti era solitamente: "Non c'è niente di nuovo". Ma ora, grazie ad anni di investimenti, ci sono progressi tangibili. I biomarcatori del sangue, che costano circa 50 euro, possono rivoluzionare la diagnosi. Spero che tra tre o quattro anni passeremo dal 10-20% delle diagnosi con biomarcatori all'80-90%.

D. Possono essere utilizzati nella popolazione generale?

JF: Nei pazienti sintomatici, avere un biomarcatore che confermi o escluda l'Alzheimer è essenziale. Ma lo screening non è ancora raccomandato nella popolazione generale. Il motivo? Non disponiamo ancora di un trattamento preventivo efficace. Senza un intervento chiaro e una comunicazione accurata del rischio individuale, generare incertezza sarebbe irresponsabile. Tuttavia, la situazione potrebbe cambiare tra due o tre anni se migliorassimo su entrambi i fronti: la capacità di stratificare il rischio e la disponibilità di terapie efficaci nelle fasi molto precoci.

D. Quali sono le implicazioni dei recenti studi di profilazione proteomica finanziati dalla Fondazione Gates ?

JF: Rappresentano un approccio complementare agli attuali biomarcatori. Invece di cercare due o tre biomarcatori specifici coinvolti nella malattia, la proteomica analizza migliaia di proteine simultaneamente per rilevare pattern associati a diverse patologie. Questo non solo può migliorare la diagnosi, ma anche rivelare meccanismi comuni tra patologie. È plausibile che in futuro saranno disponibili farmaci mirati a percorsi biologici condivisi dal Parkinson e dall'Alzheimer.

D. A che punto siamo in termini di trattamenti?

JF. Oltre a lecanemab e donanemab [già raccomandati dall'EMA], a novembre saranno annunciati i risultati degli studi con analoghi del GLP-1, una via metabolica diversa. Ciò significa che nei prossimi anni potremmo avere a disposizione diversi farmaci con efficacia clinica e in grado di modificare in modo significativo la biologia della malattia, in base ai biomarcatori.

LG. E sono proprio i biomarcatori che ci permetteranno di selezionare meglio i pazienti che possono davvero trarne beneficio. Non tutti rispondono allo stesso modo; dobbiamo perfezionare le cose.

JF. Esatto. Ecco perché insistiamo sul suo ruolo chiave. Come in oncologia, anche nell'Alzheimer dobbiamo muoverci verso una medicina personalizzata. Sebbene tutti i pazienti abbiano l'amiloide, non tutti i casi sono uguali. Le terapie anti-amiloide probabilmente non funzioneranno negli stadi avanzati, ma sono già in fase di sperimentazione preclinica. Se si dimostrassero efficaci in quel caso, potremmo passare dal trattamento dell'Alzheimer alla sua prevenzione. Sarebbe una vera rivoluzione.

D. Il NICE britannico, l'agenzia che decide quali terapie finanziare il sistema pubblico e funge da riferimento per le sue controparti europee, ha deciso di non finanziare né il lecanemab né il donanemab. Sostiene che il loro beneficio clinico è modesto e che la loro somministrazione tramite infusione endovenosa, insieme al monitoraggio periodico con risonanza magnetica a causa del rischio di edema cerebrale, rappresenta un costo eccessivo. Qual è la sua valutazione?

JF: Vorrei essere molto chiaro. Innanzitutto, contestualizziamo: proprio come ha fatto l'EMA in Europa con il lecanemab [e ha appena fatto con il donanemab], le agenzie regolatorie di Stati Uniti (FDA), Giappone, Corea del Sud, Cina e Regno Unito hanno approvato questi farmaci. In altre parole, hanno concluso che il rapporto rischio-beneficio è favorevole. Il NICE ha fatto diversamente: ne riconosce l'efficacia, ma non li finanzia perché il beneficio ottenuto non giustifica il costo. Tuttavia, Medicare e Medicaid negli Stati Uniti coprono già l'80% del costo, così come i sistemi pubblici in Giappone e Cina. Altre agenzie di finanziamento europee non hanno ancora rilasciato dichiarazioni.

Inoltre, il NICE ha attribuito il costo del trattamento a risorse che dovrebbero già essere disponibili, come biomarcatori, valutazioni neuropsicologiche e unità specializzate. È come sostenere che un farmaco non può essere prescritto perché bisognerebbe costruire ospedali; non ha senso. Queste infrastrutture sono comunque necessarie e non dovrebbero essere incluse nel prezzo del farmaco.

LG. Anche in Spagna corriamo lo stesso rischio: che l'EMA li approvi, ma poi non vengano finanziati qui. Dobbiamo far capire ai decisori politici che ciò che oggi sembra costoso sarà compensato tra qualche anno dai costi diretti e indiretti che risparmieremo.

JF: Esatto. E sarebbe una tragedia se non fossero finanziati. Questi farmaci sono mirati a una fase molto specifica della malattia, quando compaiono i primi vuoti di memoria, e anche in quel caso, solo tra il 5% e il 15% di questi pazienti soddisfa i criteri per riceverli. Ma l'impatto andrà ben oltre: migliorerà la diagnosi precoce, i percorsi di cura, l'accesso ai biomarcatori... È un investimento per l'intero sistema.

D. Durante il corso UIMP, hai parlato di "terapia integrata" per l'Alzheimer. Cosa intendi?

LG. Lo ha spiegato la neurologa Mercedes Boada. Si tratta di offrire un'assistenza completa che combina supporto psicologico, stimolazione cognitiva , esercizio fisico e socializzazione. Un buon esempio sono alcuni centri diurni che non funzionano come semplici "parcheggi", ma offrono invece programmi personalizzati per mantenere i pazienti attivi e rallentarne il deterioramento. Purtroppo, questo modello ideale è ancora molto raro. In molte case di cura o centri privati, l'assistenza si limita al supporto, ma senza una vera stimolazione, che è fondamentale per preservare la funzionalità.

JF. L'Alzheimer è probabilmente la malattia grave con la maggiore diseguaglianza nel nostro sistema sanitario. Il percorso del paziente – chi lo diagnostica, a quali esami si sottopone, se accede o meno ai biomarcatori – varia anche all'interno di una stessa città, a seconda del centro o del professionista che lo cura. Abbiamo bisogno di un piano nazionale dotato di risorse adeguate che garantisca qualità ed equità in tutte le cure.

D. Cosa possiamo fare come popolazione generale per ridurre il rischio di Alzheimer o di altre forme di demenza?

JF. Condurre uno stile di vita sano è fondamentale. Esistono prove concrete, come quelle raccolte dalla commissione sulla demenza di The Lancet , che molti casi potrebbero essere prevenuti con una migliore istruzione, una dieta equilibrata , un'attività fisica regolare, il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare ed evitando l'isolamento sociale. È inoltre essenziale essere attenti ai sintomi precoci e consultare un medico il prima possibile. Incoraggio inoltre la partecipazione alla ricerca. Le cure odierne esistono grazie a coloro che hanno collaborato agli studi clinici.

LG. Mantenere una vita sociale attiva protegge anche il cervello. L'isolamento, passare l'intera giornata da soli davanti alla televisione, è molto dannoso. Ci sono esempi molto significativi nei villaggi giapponesi, dove l'interazione quotidiana con i vicini ha contribuito a ritardare il declino cognitivo.

D. Cosa diresti a qualcuno a cui è appena stato diagnosticato l'Alzheimer?

JF: È una diagnosi seria, ma non bisogna perdere la speranza. La malattia di solito progredisce lentamente e molte persone mantengono una buona qualità di vita per anni. Molti pazienti non sono nemmeno pienamente consapevoli del loro peggioramento, fenomeno noto come anosognosia; e questo, sebbene possa sembrare paradossale, può alleviare parte della sofferenza della famiglia. Inoltre, grazie ai progressi scientifici, ci sono sempre più motivi di ottimismo.

LG. Il paziente non dovrebbe essere nascosto o isolato. Al contrario, mantenerlo attivo e socialmente impegnato migliora chiaramente il suo benessere. Un centro diurno adeguato con programmi di stimolazione può essere molto più utile rispetto all'assistenza domiciliare del paziente senza tale supporto. Ed è importante ricordare che, in molti casi, l'Alzheimer può essere convissuto per molti anni senza che sia la causa diretta della morte.